The transcription factor BACH1 promotes tissue damage and host susceptibility in <i>Mycobacterium tuberculosis</i> infection by reducing expression of Gpx4, a major negative regulator of ferroptosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ferroptosis is a type of regulated necrotic cell death induced by the acumulation of free iron and lipid peroxides. We have previously described a role for ferroptosis in Mtb-induced macrophage necrosis based on its biochemical requirements and its blockade both in vitro and in vivo by a lipid peroxidation inhibitor (fer-1). To help validate these findings and further delineate the mechanism involved we have analyzed Mtb-induced cellular necrosis and host resistance in mice deficient in or overexpressing glutathione peroxidase (Gpx4), an essential regulator of ferroptosis. To do so we generated conditional-knockout mice for Gpx4 by using creERT2, CD45cre and LysMcre systems targeting different cell compartments. After aerosol low dose Mtb infection these conditional-knockout mice showed both increased lung necrosis and elevated pulmonary and splenic bacterial burdens. In the opposite direction, Gpx4-overexpressing mice infected at high dose with Mtb were found to display decreased bacterial burdens as well as reduced pulmonary necrosis. Genetic deletion of BACH1, a transcription factor known to repress antioxidant genes including Gpx4, increased the levels of intracellular glutathione as well as enhanced expression of Gpx4 during Mtb infection in vitro and in vivo. Moreover, Bach1−/− mice infected at high dose with Mtb displayed a significant reduction in bacterial loads and lung necrosis along with lowered levels of lipid peroxides as well as enhanced survival. Together, these findings provide genetic evidence further delineating the role of ferroptosis as a mechanism of host cell death and tissue necrosis in Mtb infection and implicate both Gpx4 and Bach1 as potential targets for host-direct therapy of tuberculosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».