Modulating extracellular TCR-CD3 interaction to identify new immunotherapy targets against cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract T cell recognition of antigen and resulting proximal signaling are key steps in the initiation of the adaptive immune response. Previous studies targeting antigen binding site for enhancing T-cell responses to tumor antigens often lead to off-target effects and toxicity. Recently, we used nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, mutational analysis and computational docking to derive a 3D structure of the extracellular TCR-CD3 assembly. Further, biomolecular force probe (BFP) measurements allowed us to determine how 2D affinity and force-modulated TCR-pMHC kinetics depend on TCR-CD3 interaction sites and affect transduction of extracellular pMHC-TCR ligation into T cell function. Based on our TCR-CD3 structural model and binding data, we generated TCR libraries for a melanoma-specific TCR (DMF5) using site-specific mutagenesis in the Cbhelix 3 and helix 4-F strand regions of the TCR to optimize the TCR-CD3 interaction and to select for mutants with enhanced T-cell effector function. One Cb helix 4-F strand mutant, NP202203AA showed increased T cell response to antigen and showed enhanced TCR-pMHC bond lifetime (catch-bonds) in BFP assays leading to prolonged T cell signaling. In the future, DMF5 TCR with reengineered CD3 binding regions will be used in tumor rejection in pre-clinical mouse melanoma models for efficacy and toxicity to develop more effective T cell therapies for human targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».