The engagement of the aryl hydrocarbon receptor by tryptophan derivatives can prevent the development of anti-FVIII antibodies in an experimental model of hemophilia A
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Patients affected by haemophilia A require treatment with factor VIII (FVIII) protein. The most relevant complication is the development of neutralizing FVIII-specific antibodies or "inihibitors". We reported that the inhibitor-positive status was associated with reduced activity of the immune-regulatory enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), that promotes regulatory effects via the production of tryptophan catabolites, known as kynurenines. Some of those tryptophan derivatives are endogenous ligands for the Aryl hydrocarbon receptor (AhR). In this study we tested the potential of tryptophan-related AhR ligands for inhibiting the development of anti-FVIII antibodies in hemophilic (F8 KO) mice. To this aim, F8 KO mice were treated with recombinant human FVIII (rhFVIII) alone or in combination with selected AhR ligands once weekly for four weeks. Antibody titers were tested by specific ELISA and Bethesda test. All mice treated with rhFVIII developed high-titer anti-FVIII antibodies after 4 weeks of treatment. Administration of a specific tryptophan metabolite prevented the generation of anti-FVIII antibodies in almost 80% of F8 KO mice. The protective effect of these AhR ligands was negated by co-administration of the AhR antagonist CH-223191 or in AhR KO mice. Similar results were obtained by administration of engineered gold nanoparticles loaded with the same tryptophan metabolite and rhFVIII. These results suggest that the engagement of AhR, by specific tryptophan derivatives, may be a possible new strategy to control the immune response to rhFVIII. Our findings might lead to the development of novel immunomodulatory interventions for preventing or eradicating inhibitors in hemophilia A patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».