Using the cooling agent icilin and synthetic analogs to attenuate autoreactive T cell function during experimental autoimmune encephalomyelitis.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Targeting inflammatory function of autoreactive T lymphocytes defines a key facet of therapeutics for autoimmune diseases such as multiple sclerosis (MS). The super-cooling drug icilin has recently been shown to limit systemic inflammation through activation of the TRPM8 calcium channel in murine models of colitis. We thus aimed to define an anti-inflammatory mechanism for the drug candidate icilin and TRPM8 in T cell-mediated adaptive neuroinflammation. Using experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a CD4+ T cell-driven model of MS, we assayed the influence of icilin on CD4+ T cell activation, proliferation, and effector function. Significant reductions in clinical disease were observed in WT EAE mice receiving icilin treatment, coinciding with fewer infiltrating leukocytes in the central nervous system. Unexpectedly, TRPM8−/− mice treated with icilin also displayed protection from EAE, showing similar reductions in disease score and leukocyte infiltration. Both WT and TRPM8−/− mice receiving icilin treatment showed significant delays in initial disease onset, attributed in vitro to reduced T cell proliferation via icilin-mediated G1 cell cycle arrest. A library of chemically and structurally related icilin analogs was screened to identify novel drug candidates targeting autoimmune T cell function. Amongst the screened drug analogs, a small fraction potently attenuated T cell proliferation in vitro. These results suggest that TRPM8-independent ablation of T cell function drives the anti-inflammatory properties of icilin during EAE. Further, novel drug candidates structurally related to icilin represent a promising class of molecules for limiting T cell responses in MS and other autoinflammatory diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».