Selective killing of proinflammatory human M1 macrophages by SMAC mimetics and anti-inflammatory M2 macrophages by SMAC mimetics and caspase inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The inflammatory and anti-inflammatory macrophages have been implicated in many diseases including rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and leprosy. Targeting macrophage function and activation may represent a potential target to treat these diseases. Herein, we investigated the effect of second mitochondria-derived activator of caspases (SMAC) mimetics (SMs), the inhibitors of apoptosis (IAPs) proteins, on the killing of human pro- and anti-inflammatory macrophage subsets. We have shown previously, that human monocytes are susceptible to the cytotoxic effects of SMs, however, differentiated macrophages (M0) are resistant. Whether human macrophage subsets are also resistant to the cytotoxic effects of SM remains unknown. We show that differentiation of M0 macrophages towards M1 state rendered them highly susceptible to SM-induced cell death, whereas M2a, M2b and M2c subsets were resistant, with M2c being the most resistant. SM-induced cell death in M1 macrophages was mediated by apoptosis as well as necroptosis, and activated both extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis. The susceptibility of M1 macrophages to SM-induced cell death was attributed to the IFNg-mediated polarization as JAK inhibitor reversed their susceptibility. In contrast, M2c and M0 macrophages experienced cell death through necroptosis pathway following simultaneous blockage of the IAPs pathways by SM and the caspase pathways by the pan-caspase inhibitors. Overall, the results suggest that survival of human macrophages is critically linked to the activation of the IAPs pathways. Moreover, agents blocking the cellular IAP1/2 and/or caspases can be exploited therapeutically to address inflammation-related diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».