CD28 and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitor combination therapy generates tumor infiltrating T-cells (TILs) with a reversal of markers for T-cell exhaustion
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Immune checkpoint blockade (ICB) of inhibitory receptors such as PD-1 has revolutionized the treatment of cancer. ICB is dependent on CD28 co-receptor expression introducing the question of whether the positive co-receptor could be targeted for the reversal of T-cell exhaustion in immunotherapy. We previously showed that the serine/threonine kinase glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a central regulator of programmed cell death-1 (PD-1) transcription (Taylor et al., 2016, Immunity) and that small molecule inhibitors of GSK-3 (GSK-3 SMI) are as effective as anti-PD-1 blocking antibody in the control of tumor growth (Taylor et al., 2018, Cancer Research). In this study, we now show that anti-CD28 can synergise with GSK-3α/β inhibitors to regress tumors that are resistant to anti-PD-1 immunotherapy. Combination therapy showed responses in >55% mice with an overall reduction in tumor volume of 70% in responders compared to control mice (182 mm3 vs. 611 mm3). Flow cytometry analysis of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) shows that, while non-treated mice were enriched with TOX+TIM3+PD1+CD8+, combination therapy increased tumor infiltration of TOX-negative CD8 T cells with TIM3-PD1int CD8 phenotype. Remarkably, this reversal involved only a single injection of anti-CD28 (PV-1) and GSK-3 SMI (SB415286). These results showed that CD28/GSK-3 combination therapy greatly reduced TOX, TIM-3 and PD1markers indicative of exhaustion. Our findings offer a small molecule approach for synergy with anti-CD28 that leads to an increase tumor infiltration with TOX-negative CD8 T cells that have decrease expression of inhibitory receptors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».