Th17 Cytokines Drive Liver Fibrosis Progression by Regulating TGF-β Signaling through Activation of MAPKs
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activation of hepatic stellate cells (HSCs) is a key event in the initiation of liver fibrosis. We and others have demonstrated that IL-17A produced by Th17 cells promotes activation of HSCs. Th17 cells also produce IL-22, an enigmatic cytokine with pro-inflammatory and hepatoprotective properties. In addition, regulatory T cells (Treg) negatively modulate activation of HSCs. We hypothesized that liver fibrosis progression results from an alteration in the Th17/Treg ratio leading to an imbalance in pro-fibrotic Th17 cytokines in the liver. We examined ex vivo the frequency of Th17 and Treg populations and the cytokine profile of intrahepatic lymphocytes in liver biopsy samples (n=32). We observed increased Th17/Treg ratio in advanced as compared to moderate or no-fibrosis. Furthermore, we observed a bias towards Th17 cytokines in fibrotic livers with viral-hepatitis both in situ and ex vivo. All biopsies exhibited a 5-fold increase in IL-22 in fibrotic livers irrespective of aetiology. In vitro stimulation of HSCs with IL-22 sensitized them to suboptimal doses of TGF-β and activated p38 pathways. Chemical inhibition of p38 suppressed the pro-fibrogenic effect of IL-22. In vivo, lack of IL-22 signaling protected mice against liver fibrosis. IL-22RA1 Knockout mice exhibited reduced collagen deposition and expression of pro-fibrotic genes (ACTA2, LOXL2, TIMP-I, TGFb1, COL1A1) in comparison to wild-type littermates. Our results suggest a dysregulated Th17 response with increased IL-22 signaling in advanced fibrosis from all different aetiologies. Finally, we have identified IL-22 as a common factor in advanced liver fibrosis acting through sensitization of HSCs to TGF-β in a p38-dependent manner.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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