Th17 Cytokines Drive Liver Fibrosis Progression by Regulating TGF-β Signaling through Activation of MAPKs
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Activation of hepatic stellate cells (HSCs) is a key event in the initiation of liver fibrosis. We and others have demonstrated that IL-17A produced by Th17 cells promotes activation of HSCs. Th17 cells also produce IL-22, an enigmatic cytokine with pro-inflammatory and hepatoprotective properties. In addition, regulatory T cells (Treg) negatively modulate activation of HSCs. We hypothesized that liver fibrosis progression results from an alteration in the Th17/Treg ratio leading to an imbalance in pro-fibrotic Th17 cytokines in the liver. We examined ex vivo the frequency of Th17 and Treg populations and the cytokine profile of intrahepatic lymphocytes in liver biopsy samples (n=32). We observed increased Th17/Treg ratio in advanced as compared to moderate or no-fibrosis. Furthermore, we observed a bias towards Th17 cytokines in fibrotic livers with viral-hepatitis both in situ and ex vivo. All biopsies exhibited a 5-fold increase in IL-22 in fibrotic livers irrespective of aetiology. In vitro stimulation of HSCs with IL-22 sensitized them to suboptimal doses of TGF-β and activated p38 pathways. Chemical inhibition of p38 suppressed the pro-fibrogenic effect of IL-22. In vivo, lack of IL-22 signaling protected mice against liver fibrosis. IL-22RA1 Knockout mice exhibited reduced collagen deposition and expression of pro-fibrotic genes (ACTA2, LOXL2, TIMP-I, TGFb1, COL1A1) in comparison to wild-type littermates. Our results suggest a dysregulated Th17 response with increased IL-22 signaling in advanced fibrosis from all different aetiologies. Finally, we have identified IL-22 as a common factor in advanced liver fibrosis acting through sensitization of HSCs to TGF-β in a p38-dependent manner.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».