Apoptotic cell driven ROS burst drives AhR dependent immunologic tolerance and suppression of lupus
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Tissue-resident macrophages (MΦ) are crucial in driving tolerance and preventing systemic autoimmunity. We have previously shown that exposure to apoptotic cells triggers a regulatory circuit dependent on IL-10 production in resident MΦ. However, key molecular mechanisms driving the regulatory response to apoptosis are not clear. RNA transcriptome analysis of MΦs after exposure to apoptotic cells identified strong transcript association with the aryl hydrocarbon receptor (AhR) signaling pathway, an association that was confirmed by phenotypic and biochemical analysis. When AhR activity was blocked, apoptotic cells induced an alteration in the mRNA signature enhancing proinflammatory effector expression. Functional analysis revealed that the DNA from apoptotic cells activated AhR in a reactive oxygen species (ROS) dependent mechanism and AhR is required for IL-10 production. Consequently, inhibition or deletion of AhR signals fundamentally altered immune responses to apoptotic cells in vivo resulting in proinflammatory cytokine production, increased effector T cell responses, and failure of long-term tolerance to apoptotic cell-associated antigens. Surprisingly, mice lacking AhR developed progressive systemic autoimmunity characterized by excessive MΦ and lymphocyte activation and renal pathology. Similarly, SLE-prone mice treated with AhR antagonist exhibited poor survival, while agonist treatment ablated disease pathology. Finally, an AhR transcriptional signature was significantly associated with active SLE flare in SLE patients. Thus, the data demonstrates the AhR pathway is a key molecular circuit responsible for apoptotic cell driven tolerance and suppression of inflammatory autoimmunity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».