Fusion of Early B Cell Factor 1 with Platelet-Derived Growth Factor Receptor Beta in B-ALL disrupts functions necessary for normal B lymphopoiesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Human B cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) cells often lack functional genes encoding Early B cell Factor 1 (EBF1). EBF1 is essential for B lineage specification, where it regulates >500 genes necessary for normal B cell development. Here, we describe molecular mechanisms that contribute to EBF1-associated B-ALL. Intra-chromosomal deletions result in fusion of the nearly complete EBF1 gene with the 3′ half of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor Beta gene (EBF1:PDGFRB) in a subset of high risk pediatric B-ALL. The fusion protein, EBF1:PDGFRβ, unifies loss of EBF1 function with a proliferative advantage due to unregulated Receptor Tyrosine Kinase (RTK) activity of PDGFRβ. Our laboratory has utilized biochemical, cell-based, and fluorescence microscopy approaches to study DNA binding, transcriptional activation and repression, oligomerization, and localization of EBF1:PDGFRβ in B cells. EBF1:PDGFRβ transforms B cell progenitors by eliminating their dependence on IL-7. Although the fusion protein includes nearly intact EBF1 and its nuclear localization signal, EBF1:PDGFRβ localizes predominately in the cytosol. Localization of EBF1:PDGFRβ is dependent upon the transmembrane (TM) domain of PDGFRβ; however, rather than docking EBF1:PDGFRβ in the plasma membrane, the TM functions as a nuclear export signal. Treatment with the tyrosine kinase inhibitor (TKI) imatinib reduces RTK activity and partially restores transactivation of EBF1 target genes by EBF1:PDGFRβ. This suggests a potentially undesirable effect of TKI chemotherapy, which could allow evasion of leukemic cells and disease relapse. Our data suggests that the TM domain of PDGFRβ could serve as a therapeutic target to supplement TKI chemotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».