Mechanisms and consequences of Siglec-8 internalization and toxic payload delivery in human eosinophils
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin (Siglec)-8 is a cell surface protein expressed selectively on human eosinophils, mast cells, and basophils that induces eosinophil apoptosis and inhibits mast cell mediator release. Hence, Siglec-8 is an ideal target for diseases involving these cells. However, the effective delivery of therapeutic agents to these cells through Siglec-8 requires an understanding of the dynamics of Siglec-8 surface expression, which have not been elucidated. We observed by flow cytometry that Siglec-8 endocytosis in eosinophils proceeds slowly and plateaus at 80% loss in response to antibody or polyvalent synthetic ligand. Surprisingly, based on sensitivity to pharmacological inhibition, Siglec-8 appears to be internalized in both a clathrin- and lipid raft-dependent manner. Actin cytoskeletal rearrangement and tyrosine kinase and PKC activity are necessary for endocytosis. Interestingly, Siglec-8 is shuttled to the cell surface in a manner dependent on actin rearrangement, microtubule polymerization, and the activities of tyrosine kinases, dynamin, and PI3K. Neither process is significantly affected by inhibitors of Src family kinases or PTPs. Internalized Siglec-8 localizes to the lysosome, and sialidase treatment of eosinophils enhances ligand binding, indicating the presence of masking sialylated cis ligands on the cell surface. Finally, conjugating the ribosome-inactivating protein saporin to an anti-Siglec-8 mAb enhanced cell death induction in unstimulated eosinophils. The dynamics of Siglec-8 surface expression therefore appear to be suitable for sustained targeting and may deliver drugs to effectively treat diseases involving these cell types, including malignancies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».