A critical role of energy sensor AMPKα1 in rapamycin dependent memory CD8+ T cell survival
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Energy sensors mTORC1 and AMPKα1 regulate T-cell metabolism and differentiation, while rapamycin (Rapa), an inhibitor of mTORC1, supports T-cell memory. However, the underlying pathway, the exact mechanisms, and the role of AMPKα1 in Rapa-induced T-cell memory is not well understood. Using the Listeria monocytogenes (rLmOVA) infection model and genetic and pharmaceutical tools, we demonstrate that Rapa promotes T-cell memory in mice post-rLmOVA infection. When T-cells stimulated in vitro in the presence of IL-2 without rapamycin (IL-2/T) or with rapamycin (IL-2+Rapa /T) and transferred into mice, it differentiated into short-term effector T (TE) [IL-7R− CD62L− KLRG1+] and long-lived memory T (TM) [IL-7R+ CD62L+ KLRG1−] cells, respectively. We determined that rapamycin-treated T cells activated transcriptional factors, FOXO1, TCF1 and Eomes and metabolic pAMPKα1(T172), pULK1(S555), and ATG7 molecules and promoted mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation (OXPHOS). Using Seahorse-real time metabolic analyzer, we found that rapamycin-treated AMPKα-deficient TM cells up-regulated transcription factor HIF-1α and induced a metabolic switch from OXPHOS to glycolysis. Interestingly, despite the rapamycin treatment, AMPKα-deficient TM cells lost their cell survival capacity. Altogether, our data provide a mechanistic explanation for enhanced T-cell survival after rapamycin treatment and suggest that rapamycin promotes T-cell memory via transcriptional FOXO1-TCF1-Eomes programs and AMPKα1-ULK1-ATG7 metabolic axis. And AMPKα1 plays a critical role in rapamycin-induced increased survival and metabolic switching of CTLs during the transition of effector to memory T cells. Supported by Canadian Institutes of Health Research grant (409228). Saskatchewan Health Research Foundation (SHRF) postdoctoral fellowship.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».