Metabolic reprogramming of antitumor CD8+ T cells by modulation of GSH-Gpx4 axis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The CD8+ T cells within tumor microenvironment are the most essential component in tumor immunity. Activation of CD8+ T cells is coupled to various metabolic reprogramming. Glutathione (GSH) as the key role in oxidative metabolismto buffer increased reactive oxygen species (ROS) in activated T cells, is important for T cells effector functions in the context of inflammation. The function and mechanism by GSH metabolism in regulating anti-tumor immunity of CD8+ T cells remain unknown. Here, we show that GSH is dependent on glutathione peroxidase 4 (Gpx4) to maintain CD8+ T cell activity, and A2AR signaling pathway interacts with the GSH-Gpx4 axis to reprogram the metabolism and survival of functional CD8+ T cells. Interestingly, A2AR signaling blockade increases effector function of antitumor CD8+ T cells, but facilitates the assumption of intracellular GSH, leading to rapid ferroptosis. Notably, combination treatment with a potent ferroptosis inhibitor liproxstatin-1 (Lip-1) and A2AR antagonists elicits a synergistic antitumor efficacy and enhanced mitochondrial functionality of antitumor CD8+ T cells in multiple mouse tumor models. Finally, we generate a gene expression signature for GSH metabolism in tumor-infiltrating CD8+ T cells positively correlating with favorable clinical outcomes. Our work demonstrate a critical role of GSH metabolism in modulating antitumor CD8+ T cell survival and functionality, pointing to new strategies of targeting these cells for cancer immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».