Endogenous interferon-lambda signaling restricts virus replication and disease severity in a murine model of SARS-CoV-2 infection
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Interferon-lambda (IFN-λ) is currently being investigated in a phase III clinical trial as a therapeutic against COVID-19. Exogenous IFN-λ restricts SARS-CoV-2 in vitro and in Balb/c and C57Bl/6 (WT) murine models of infection. However, roles of endogenously produced IFN-λ in SARS-CoV-2 pathogenesis are not currently known, and the overall mechanisms by which IFN-λ modulates the induction of protective immune responses in SARS-CoV-2 infections remains to be elucidated. We find that IFN-λ receptor deficient mice (Ifnlr1−/−) infected with mouse-adapted SARS-CoV-2 lose significantly more weight and have increased SARS-CoV-2 viral replication compared to WT through day 5 post infection. Intriguingly, Ifit3 and Ifitm3 are increased in the lungs of Ifnlr1−/− mice compared to WT following infection, despite similar IFN-α/β and IFN-λ mRNA levels, suggesting compensatory increases in type I IFN signaling are not driving the increased weight loss or ISG induction observed in Ifnlr1−/− mice. Global transcriptomics revealed induction of a suppressive immunoregulatory signature with increased IL-10 as a hallmark in Ifnlr1−/− lungs, suggesting IFN-λ is critically involved in regulating appropriate immune activation to limit SARS-CoV-2 pathogenesis. Histological analysis revealed a significant increase in CD45+ cells (but not neutrophils) in the lungs of Ifnlr1−/− mice compared to WT on day 5 post infection, and we identified increases in pathways associated with myeloid cell function and T cell activation in Ifnlr1−/− by comparative transcriptomics. Overall, broadening the understanding of how IFN-λ regulates SARS-CoV-2 infection, pathogenesis, and immunity will inform the utilization of IFN-λ as an immunotherapy and adjuvant. Supported by NIH Award K22 AI146141 to EAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».