Glycogen synthase kinase (GSK-3) synergizes with PD-1/PDL1 blockade to generate super-armed CD8 killers against tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Immune checkpoint blockade (ICB) of negative co-receptors on T-cells such as programmed cell death-1 (PD-1) is promising for the treatment of cancer. Despite success, the poor prognosis for most patients highlights the need for novel clinical interventions. We have shown that the kinase, glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) negatively regulates T-cell activation due to altered PD-1 and LAG-3 expression (Taylor et al., 2016 Immunity; Rudd et al., 2019 Cell Reports). GSK-3 inhibition (GSK-3i) is as effective as anti-PD-1 in controlling the growth of melanoma (Taylor et al., 2017 Can Res; Krueger and Rudd, Immunity 2017; Stelle et al., 2021 iScience). GSK-3i increases Tbet (Tbx21) transcription, which inhibits PD-1/LAG-3 transcription, while increasing granzyme B (GZMB) and interferon gamma (IFNγ). Here, we show that Gsk3−/− mice and small molecule inhibitors (SMIs) synergize with anti-PD-1 to eliminate melanomas that are resistant to anti-PD-1 monotherapy. Transcriptomic profiling showed that GSK-3 × PD-1 cooperativity was characterized by a specific increase in a family of different granzymes (7/12 GZM genes out of a data base of 20,500 potential genes). Some GZMs have been characterized and others not, but as a family, this increased armory of GZMs in CD8+ T-cells is expected to greatly enhance tumor killing. Overall, our data shows the PD-1 × GSK-3 synergy in limiting tumor growth is due to a specific set of cytolysis mediators needed for tumor killing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».