Identification of Two Rare Homozygote Missense Variants in the <i>IRS1</i> Gene in a Patient With Early Gestational Diabetes: A Case Study
Notice bibliographique
Résumé
Background: Gestational diabetes mellitus (GDM) is one of the most common pregnancy complications and has a rising prevalence worldwide. Environmental and genetic factors contribute to GDM risk. Describing familial cases of GDM can help identify the disease's genetic components. Methods: Here, we report the case of an Emirati female patient affected with early GDM and familial history of diabetes with a significant level of insulin resistance. As a first step, we investigated the GCK and HNF1A gene sequences by direct sequencing and then performed a clinical exome sequencing (CES) of the patient's genomic DNA covering 6,670 genes. Results: Our findings showed the absence of any pathogenic variants in the GCK and HNF1A gene sequences. In addition, the CES excluded all maturity-onset diabetes of the young (MODY)-related genes. However, two rare homozygous variants in the insulin receptor substrate 1 ( IRS1 ) gene were identified: p.Pro948Leu (gnomAD minor allele frequency (MAF) = 7.5 × 10 -5 ) and p.Arg1221Cys (gnomAD MAF = 5.6 × 10 -5 ). These variants were absent in a set of healthy Emirati individuals. Both variants are highly conserved among mammalians but have never previously been reported among the same haplotype or individual. p.Pro948Leu and p.Arg1221Cys are localized close to two important functional phosphorylation sites recognized by PI3K (hTyr941) and SHP2 (hTyr1229), respectively. Moreover, the independent and combined effect of the two variants on protein stability was predicted to be destabilizing. Conclusion: Our investigation emphasized the role of downstream regulators of insulin signaling in GDM pathophysiology and identified IRS1 as a candidate gene to explain chronic insulin resistance. In addition, the patient showed significant health improvement after lifestyle modifications and oral antidiabetic administration, even after withdrawing insulin injections. J Endocrinol Metab. 2022;12(6):188-197 doi: https://doi.org/10.14740/jem842
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».