The mitophagy receptor BNIP3 is critical for the regulation of metabolic homeostasis and mitochondrial function in the nucleus pulposus cells of the intervertebral disc
Notice bibliographique
Résumé
The contribution of mitochondria to the metabolic function of hypoxic NP cells has been overlooked. We have shown that NP cells contain networked mitochondria and that mitochondrial translocation of BNIP3 mediates hypoxia-induced mitophagy. However, whether BNIP3 also plays a role in governing mitochondrial function and metabolism in hypoxic NP cells is not known. BNIP3 knockdown altered mitochondrial morphology, and number, and increased mitophagy. Interestingly, BNIP3 deficiency in NP cells reduced glycolytic capacity reflected by lower production of lactate/H+ and lower ATP production rate. Widely targeted metabolic profiling and flux analysis using 1-2-13C-glucose showed that the BNIP3 loss resulted in redirection of glycolytic flux into pentose phosphate and hexosamine biosynthesis as well as pyruvate resulting in increased TCA flux. An overall reduction in one-carbon metabolism was noted suggesting reduced biosynthesis. U13C-glutamine flux analysis showed preservation of glutamine utilization to maintain TCA intermediates. The transcriptomic analysis of the BNIP3-deficient cells showed dysregulation of cellular functions including membrane and cytoskeletal integrity, ECM-growth factor signaling, and protein quality control with an overall increase in themes related to angiogenesis and innate immune response. Importantly, we observed strong thematic similarities with the transcriptome of a subset of human degenerative samples. Last, we noted increased autophagic flux, decreased disc height index and aberrant COL10A1/collagen X expression, signs of early disc degeneration in young adult bnip3 knockout mice. These results suggested that in addition to mitophagy regulation, BNIP3 plays a role in maintaining mitochondrial function and metabolism, and dysregulation of mitochondrial homeostasis could promote disc degeneration.Abbreviations: ECAR extracellular acidification rate; HIF hypoxia inducible factor; MFA metabolic flux analysis; NP nucleus pulposus; OCR oxygen consumption rate; ShBnip3 short-hairpin Bnip3
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».