Capturing the free energy of transition state stabilization: insights from the inhibition of mandelate racemase
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mandelate racemase (MR) catalyses the Mg2+-dependent interconversion of (R)- and (S)-mandelate. To effect catalysis, MR stabilizes the altered substrate in the transition state (TS) by approximately 26 kcal mol–1 (–ΔGtx), such that the upper limit of the virtual dissociation constant of the enzyme-TS complex is 2 × 10–19 M. Designing TS analogue inhibitors that capture a significant amount of ΔGtx for binding presents a challenge since there are a limited number of protein binding determinants that interact with the substrate and the structural simplicity of mandelate constrains the number of possible isostructural variations. Indeed, current intermediate/TS analogue inhibitors of MR capture less than or equal to 30% of ΔGtx because they fail to fully capitalize on electrostatic interactions with the metal ion, and the strength and number of all available electrostatic and H-bond interactions with binding determinants present at the TS. Surprisingly, phenylboronic acid (PBA), 2-formyl-PBA, and para-chloro-PBA capture 31–38% of ΔGtx. The boronic acid group interacts with the Mg2+ ion and multiple binding determinants that effect TS stabilization. Inhibitors capable of forming multiple interactions can exploit the cooperative interactions that contribute to optimum binding of the TS. Hence, maximizing interactions with multiple binding determinants is integral to effective TS analogue inhibitor design. This article is part of the theme issue ‘Reactivity and mechanism in chemical and synthetic biology’.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle