Structure-based discovery of inhibitors of the SARS-CoV-2 Nsp14 <i>N7</i> -methyltransferase
Notice bibliographique
Résumé
Abstract An under-explored target for SARS-CoV-2 is non-structural protein 14 (Nsp14), a crucial enzyme for viral replication that catalyzes the methylation of N7 -guanosine of the viral RNA at 5′-end; this enables the virus to evade the host immune response by mimicking the eukaryotic post-transcriptional modification mechanism. We sought new inhibitors of the S-adenosyl methionine (SAM)-dependent methyltransferase (MTase) activity of Nsp14 with three large library docking strategies. First, up to 1.1 billion make-on-demand (“tangible”) lead-like molecules were docked against the enzyme’s SAM site, seeking reversible inhibitors. On de novo synthesis and testing, three inhibitors emerged with IC 50 values ranging from 6 to 43 μM, each with novel chemotypes. Structure-guided optimization and in vitro characterization supported their non-covalent mechanism. In a second strategy, docking a library of 16 million tangible fragments revealed nine new inhibitors with IC 50 values ranging from 12 to 341 μM and ligand efficiencies from 0.29 to 0.42. In a third strategy, a newly created library of 25 million tangible, virtual electrophiles were docked to covalently modify Cys387 in the SAM binding site. Seven inhibitors emerged with IC 50 values ranging from 3.2 to 39 μM, the most potent being a reversible aldehyde. Initial optimization of a second series yielded a 7 μM acrylamide inhibitor. Three inhibitors characteristic of the new series were tested for selectivity against 30 human protein and RNA MTases, with one showing partial selectivity and one showing high selectivity. Overall, 32 inhibitors encompassing eleven chemotypes had IC 50 values <50 μM and 5 inhibitors in four chemotypes had IC 50 values <10 μM. These molecules are among the first non-SAM-like inhibitors of Nsp14, providing multiple starting points for optimizing towards antiviral activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».