Human osteoarthritis knee joint synovial fluids cleave and activate Proteinase-Activated Receptor (PAR) mediated signaling
Notice bibliographique
Résumé
Osteoarthritis (OA) is the most prevalent joint disorder with increasing worldwide incidence. Mechanistic insights into OA pathophysiology are evolving and there are currently no disease-modifying OA drugs. An increase in protease activity is linked to progressive degradation of the cartilage in OA. Proteases also trigger inflammation through a family of G protein-coupled receptors (GPCRs) called the Proteinase-Activated Receptors (PARs). PAR signaling can trigger pro-inflammatory responses and targeting PARs is proposed as a therapeutic approach in OA. Several enzymes can cleave the PAR N-terminus, but the endogenous protease activators of PARs in OA remain unclear. Here we characterized PAR activating enzymes in knee joint synovial fluids from OA patients and healthy donors using genetically encoded PAR biosensor expressing cells. Calcium signaling assays were performed to examine receptor activation. The class and type of enzymes cleaving the PARs was further characterized using protease inhibitors and fluorogenic substrates. We find that PAR1, PAR2 and PAR4 activating enzymes are present in knee joint synovial fluids from healthy controls and OA patients. Compared to healthy controls, PAR1 activating enzymes are elevated in OA synovial fluids while PAR4 activating enzyme levels are decreased. Using enzyme class and type selective inhibitors and fluorogenic substrates we find that multiple PAR activating enzymes are present in OA joint fluids and identify serine proteinases (thrombin and trypsin-like) and matrix metalloproteinases as the major classes of PAR activating enzymes in the OA synovial fluids. Synovial fluid driven increase in calcium signaling was significantly reduced in cells treated with PAR1 and PAR2 antagonists, but not in PAR4 antagonist treated cells. OA associated elevation of PAR1 cleavage suggests that targeting this receptor may be beneficial in the treatment of OA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».