A plasma-based analysis and genomic landscape of patients with high tumor mutational burden (TMB-H), microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC).
Notice bibliographique
Résumé
249 Background: An estimated 85% of CRC are microsatellite stable (MSS) and this population has limited response to immune checkpoint inhibitors (ICIs). Biomarkers are needed to identify responders. Although pembrolizumab received FDA universal approval for chemorefractory cancers with tissue TMB-H > 10 mut/Mb, it is not effective across all TMB-H cancers. We aim to identify TMB-H/MSS CRC patients that derive benefit from ICIs through analysis of circulating tumor DNA (ctDNA). Methods: We retrospectively queried Guardant Health database (2020-2022) for patients with advanced CRC who had ctDNA NGS (Guardant360, Redwood City, CA) as part of routine clinical care. The assay covers a 1Mb panel for TMB that counts synonymous and non-synonymous somatic SNVs and indels to calculate a TMB score. Co-mutations were evaluated for MSS cancers with plasma TMB-H; ≥20mut/Mb vs those with low TMB (TMB-L; < 20mut/Mb). RAS- mutated signature was defined as those harboring an activating somatic alteration in KRAS, NRAS, or BRAF. Statistical significance was calculated using Fisher’s exact test. Results: We identified 6412 CRC patients: 11% (711) TMB-H/MSS (median age 64), 69% (4426) TMB-L/MSS (median age 62), 3% MSI-H, and 17% unevaluable. When compared to TMB-L/MSS, patients with TMB-H/MSS had a significantly higher frequency of select genetic mutations, including TP53, APC, KRAS, EGFR, and PIK3CA (p < 0.001). Treatment-naïve TMB-H/MSS cancers had a higher frequency of ARID1A (p = 0.05) and TERT (p = 0.02) alterations, while those post therapy progression had higher frequency of KRAS (p = 0.02), EGFR (p < 0.001), and MAP2K1 (p = 0.002) alterations. A total of 556 (78%) CRC patients in the TMB-H/MSS cohort harbored a RAS-mutated genetic signature. Of those, 432 (78%) belonged to the post therapy progression group, likely representing adaptive clones post anti-EGFR therapy. While RAS-mutated tumors had a higher prevalence of PIK3CA (p = 0.001) and SMAD4 (p = 0.007) co-alterations, RAS-wildtype ones carried a higher frequency of ERBB2 (p = 0.068) alterations. Conclusions: We describe the genomic landscape of patients with plasma TMB-H/MSS CRC. A clinical cohort of TMB-H/MSS CRC patients identified by ctDNA and treated with ICIs will be presented.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».