P019 Host-Enterobacteriaceae interactions and mitochondrial dysfunction in Crohn’s colitis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Crohn’s disease (CD) is characterized by chronic gastrointestinal inflammation and unfavourable changes in the composition of intestinal microbiota (‘dysbiosis’). Members of Enterobacteriaceae such as K. pneumoniae and E. coli are often over-represented in colonic mucosa of CD patients. These bacteria contribute to vicious circle of dysbiosis and inflammation by expressing multiple virulence factors. Further, mitochondrial dysfunction in Paneth cells has recently been reported in ileal CD. In agreement, high-fat diet and repeated use of antibiotics increases susceptibility to colitis by damaging mitochondria. However, it remains unknown whether impaired mitochondrial bioenergetics could enhance mucosal colonization by Enterobacteriaceae and thus, contribute to the pathophysiology of colonic CD. Furthermore, the molecular mechanism leading to mitochondrial damage in colonic CD are incompletely understood. Methods Right colonic biopsies were collected from 74 adult CD patients and 28 healthy participants at St. Paul’s Hospital (Vancouver, BC, Canada). Microbes in colonic biopsies were characterized by 16S rDNA sequencing using Illumina MiSeq platform, followed by analysis of differentially abundant families via ANCOM-BC methodology. Further, high-throughput data-independent acquisition (DIA) proteomics was performed in colonic biopsies (Bruker Daltonics TimsTof Pro2 LC-MS/MS), and later analyzed via DIA-neural network software. Spearman's rank correlation approach was used for host proteomics- Enterobacteriaceae correlational analysis. Microbiome and proteomic data were corrected for false discovery rate (FDR; < 0.5 for statistical significance). For validation studies, human colonic TC7 epithelial cells and patient-derived organoid cultures were infected with CD-patient derived E. coli ± C75, a chemical inhibitor of fatty acid synthase (FASN; de novo fatty acid synthesis enzyme). Results We found an increased abundance of Enterobacteriaceae members in colonic mucosa of CD patients compared to healthy controls (Fig A). Next, our proteomics data revealed a significant downregulation in a group of proteins which were functionally related to mitochondrial health and activity, in CD patients compared to controls (Fig B). Further, Spearman’s analysis showed a positive correlation between Enterobacteriaceae and host FASN enzyme (Fig C), a protein directly related to mitochondrial metabolism. Interestingly, we found that blocking FASN with chemical inhibitor (C75) significantly enhanced colonization by E. coli in TC7 cells (Fig D). Conclusion Mechanistically, our study reports that aberrant activity of host FASN enzyme may cause mitochondrial dysfunction and thus, facilitates intestinal colonization by Enterobacteriaceae in CD patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».