G9a/GLP Targeting Ameliorates Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by progressive vascular remodeling of small pulmonary arteries (PAs) causing sustained elevation of PA pressure, right ventricular failure, and death. Similar to cancer cells, PA smooth muscle cells (PASMCs), which play a key role in pulmonary vascular remodeling, have adopted multiple mechanisms to sustain their survival and proliferation in the presence of stress. The histone methyltransferase G9a and its partner protein GLP (G9a-like protein) have been shown to exert oncogenic effects and to serve as a buffer against an exaggerated transcriptional response. Therefore, we hypothesized that upregulation of G9a and GLP in PAH plays a pivotal role in pulmonary vascular remodeling by maintaining the abnormal phenotype of PAH-PASMCs. We found that G9a is increased in PASMCs from patients with PAH as well as in remodeled PAs from animal models. Pharmacological inhibition of G9a/GLP activity using BIX01294 and UNC0642 significantly reduced the prosurvival and proproliferative potentials of cultured PAH-PASMCs. Using RNA sequencing, further exploration revealed that G9a/GLP promotes extracellular matrix production and affords protection against the negative effects of an overactive stress response. Finally, we found that therapeutic treatment with BIX01294 reduced pulmonary vascular remodeling and lowered mean PA pressure in fawn-hooded rats. Treatment of Sugen/hypoxia-challenged mice with BIX01294 also improved pulmonary hemodynamics and right ventricular function. In conclusion, these findings indicate that G9a/GLP inhibition may represent a new therapeutic approach in PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».