Development of a Dose-Adjusted Polygenic Risk Model for Anthracycline-Induced Cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Anthracyclines, which are effective chemotherapeutic agents, cause cardiac dysfunction in up to 57% of patients. The cumulative anthracycline dose is a crucial predictor of cardiotoxicity; however, the cumulative dose alone cannot explain all cardiotoxic events. Strongly associated genetic variants in SLC28A3 , UGT1A6 , and RARG contribute to anthracycline-induced cardiotoxicity in pediatric patients and may help identify those most susceptible. This study aimed to examine how these pharmacogenetic effects are modulated by cumulative anthracycline doses in the development of cardiotoxicity. METHODS: A total of 595 anthracycline-treated children were genotyped and cardiotoxicity cases were identified. A dose-stratified analysis was performed to compare the contributions of SLC28A3 rs7853758, UGT1A6 rs17863783, and RARG rs2229774 variants to the development of cardiotoxicity in low-dose (<150 mg/m 2 cumulative dose) and high-dose (>250 mg/m 2 cumulative dose) patient groups. Logistic regression was used to model the relationships between the cumulative anthracycline dose, genetic variants, and cardiotoxicity in the full cohort. RESULTS: At < 150 mg/m 2 cumulative anthracycline dose, the SLC28A3 protective variant did not reach statistical significance [odds ratio (OR) 0.46 (95% confidence interval (CI) 0.10-1.45), P = 0.23], but it was statistically significant at doses >250 mg/m 2 [OR 0.43 (95% CI 0.22-0.78), P = 0.0093]. Conversely, the UGT1A6 and RARG risk variants were either statistically significant or approaching significance at doses <150 mg/m 2 [OR 7.18 (95% CI 1.78-28.4), P = 0.0045 for UGT1A6 and OR 2.76 (95% CI 0.89-7.63), P = 0.057 for RARG ], but not at doses >250 mg/m 2 [OR 2.91 (95% CI 0.80-11.0), P = 0.10; OR 1.56 (95% CI 0.89-2.75), P = 0.12]. CONCLUSIONS: These findings suggest that the SLC28A3 variant imparts more significant protection for patients receiving higher anthracycline doses, whereas the UGT1A6 and RARG risk variants significantly increased the risk of cardiotoxicity at low anthracycline doses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».