Synthesis and Evaluation of [<sup>11</sup>C]MCC950 for Imaging NLRP3-Mediated Inflammation in Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Overexpression of the NLRP3 inflammasome has been attributed to the progressive worsening of a multitude of cardiovascular inflammatory diseases such as myocardial infarction, pulmonary arterial hypertension, and atherosclerosis. The recently discovered potent and selective NLRP3 inhibitor MCC950 has shown promise in hindering disease progression, but NLRP3-selective cardiovascular positron emission tomography (PET) imaging has not yet been demonstrated. We synthesized [ 11 C]MCC950 with no-carrier-added [ 11 C]CO 2 fixation chemistry using an iminophosphorane precursor (RCY 45 ± 4%, >99% RCP, 27 ± 2 GBq/μmol, 23 ± 3 min, n = 6) and determined its distribution both in vivo and ex vivo in C57BL/6 and atherogenic ApoE –/– mice. Small animal PET imaging was performed in both strains following intravenous administration via the lateral tail vein and revealed considerable uptake in the liver that stabilized by 20 min (7–8.5 SUV), coincident with secondary renal excretion. Plasma metabolite analysis uncovered excellent in vivo stability of [ 11 C]MCC950 (94% intact). Ex vivo autoradiography performed on excised aortas revealed heterogeneous uptake in atherosclerotic plaques of ApoE –/– mice in comparison to C57BL/6 controls (48 ± 17 %ID/m 2 vs 18 ± 8 %ID/m 2, p = 0.002, n = 4–5). Treatment of ApoE –/– mice with nonradioactive MCC950 (5 mg/kg, iv) 10 min prior to radiotracer administration increased uptake in the intestine (5.3 ± 1.8 %ID/g vs 11.0 ± 3.7 %ID/g, p = 0.04, n = 4–6) and in aortic lesions (48 ± 17 %ID/m 2 vs 104 ± 15 %ID/m 2, p = 0.0002, n = 5) by 108% and 117%, respectively, without significantly increasing plasma free fraction ( f p, 1.3 ± 0.4% vs 1.7 ± 0.8%, n = 2). These results suggest that [ 11 C]MCC950 uptake demonstrates specific binding and may prove useful for in vivo NLRP3 imaging in atherosclerosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».