A covalent opsonization approach to enhance synthetic immunity against viral escape variants
Notice bibliographique
Résumé
CoVID-19 has highlighted the need for rapidly deployable therapeutics in the event of future pandemics. Monoclonal Antibodies (mAbs) represent an effective anti-viral immunotherapy, operating through multiple potential mechanisms of action, namely viral entry blockade and immune engagement. Mutations in viral surface proteins however can lead to “escape mutants” no longer recognized by therapeutic antibodies which are intrinsically highly specific. This inspired our efforts to design an off-the-shelf synthetic immunity strategy, that enables efficient viral opsonization by natural serum antibodies, and with enhanced resiliency to viral mutations. In this strategy, we hypothesized chimeric molecules could be designed to bind and subsequently covalently label viral surface proteins, with high affinity antibody binding ligands inert to mutation. Here, covalency is used to strategically enforce immune engagement of lower affinity viral protein mutants. In this study, we report on the development of SARS-COV-2 covalent viral opsonizer molecules (CVOs). CVOs are equipped with both a high affinity immune binding ligand and an affinity labeling motif that directs a fast SuFEx bio-conjugation reaction with spike RBD variants. CVOs were observed to rapidly and selectively covalently label the Receptor Binding Domain (RBD) of both native and mutant spike proteins, with a high affinity hapten recognized by anti-dinitrophenyl (DNP) serum antibodies. In model assays, we demonstrate the CVO is able to efficiently block the RBD:ACE2 interaction via antibody recruitment in contrast to non-covalent (N)CVO analogs. Finally, we show the CVO is able to enact targeted anti-viral opsonizing immune function in antibody dependent cellular phagocytosis assays (ADCP). We envision this strategy has potential general utility for the rapid deployment of anti-viral synthetic immunotherapeutics at the onset of a new pandemic to reinforce vaccination and antibody engineering efforts. Funding Information: This work was funded by NSERC, ANNA Biosciences and Cancer Research Society, Declaration of Interests: None to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».