Inhibition of Epigenetic Reader BET Proteins by Apabetalone Counters Inflammation in Activated Innate Immune Cells from Fabry Disease Patients Receiving ERT
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Fabry disease (FD) is a rare genetic disorder with a deficit in the degradation pathway of a glycolipid, globotriaocylceramide (Gb3). Gb3 deposits in various tissues evoke immune-mediated systemic inflammation, driving the progression of FD complications. In particular, cardiac and renal problems, leading causes of mortality in FD patients, are insufficiently managed by enzyme replacement therapy (ERT) in the long term. Here, we examined immune profiles in unstimulated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from FD patients on ERT relative to untreated patients. The results showed an upregulation of the CCR2/MCP-1 axis, particularly in the presence of renal dysfunction. We also observed an increase of IL12B transcripts in unstimulated PBMCs when tracking the immune status over two years of ERT in patients with early-stage chronic kidney disease (CKD). Interestingly, pro-inflammatory responses in LPS-stimulated PBMCs were countered by apabetalone, a clinical-stage candidate that inhibits Bromodomain and Extra Terminal (BET) proteins, epigenetic readers. Apabetalone treatment dose dependently inhibited MCP-1 and IL-12 production by up to 90%. Apabetalone downregulated the transcription of other pro-inflammatory cytokines including TNF-α, IL-6 and IL-8 by 70%, 48% and 54%, respectively. Reactive oxygen species (ROS) are an indicator of oxidative damage caused by intracellular Gb3 deposits in FD patients. Apabetalone suppressed ROS levels by up to ~70% in LPS-stimulated neutrophils. Hence, apabetalone treatment may reduce pathological inflammation and oxidative stress in FD patients and thus complement ERT to optimize patient outcomes, warranting further investigation of apabetalone as a therapeutic for FD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».