Engineering T cells with improved TCR-CD3 interaction for optimal tumor killing
Notice bibliographique
Résumé
Abstract T cell activation requires extracellular stimulatory signals mainly mediated by T cell receptor complex (TCR/CD3). Obtaining detailed mechanistic knowledge of the TCR-mediated signaling pathway holds significant importance in understanding immune diseases, formulating new immunotherapies, and overcoming immunosuppression in current therapies. Here, we used a novel strategy to overcome ineffective anti-tumor responses by modifying the TCR interaction with CD3 subunits without affecting the binding affinity and/or specificity of the TCR-antigen interaction. Based on NMR and mutational studies, we introduced specific alanine mutations in the Cβ helix 3 and Cβ helix 4 – F strand of the TCR extracellular domain. We demonstrated varied functionality in terms of IL-2 production as well as altered bond lifetime measured by biomembrane force probe assay (BFP). Selected mutations retained or displayed enhanced CD3 binding ability in a CD3 tetramer assay. Based on these results we generated retroviral TCR libraries by random mutagenesis at specific extracellular TCR-CD3 interaction sites, expressed them in a T cell hybridoma system and selected TCRs with novel binding specificity using soluble CD3γɛ- and CD3δɛ-tetramers. We are currently determining the correlation between CD3 tetramer binding, bond lifetime, and functionality (kinase activity, IL-2 production, and tumor rejection) of selected TCR mutants. By integrating binding data, T cell signaling data, and functional outcomes, we expect to be able to manipulate the human immune system via the extracellular TCR-CD3 interaction site to be utilized in novel human T cell therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».