A role for the transcription factor STAT5 in antagonizing CD8+ T cell exhaustion
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Exhaustion gradually establishes in chronically stimulated CD8s and this process is not reverted by current therapeutic approaches due to establishment of a stable epigenetic program. Recent advances have informed on the developmental process of exhaustion and highlighted TOX as a key lineage-defining TF in the process. Yet, little remains known on molecular pathways capable of antagonizing the TOX-dependent exhaustion program. By depicting transcriptional changes at key developmental steps of exhaustion, we demonstrate an antagonistic role for the TF STAT5 in the development of CD8 T cell exhaustion. STAT5 transcriptional network is heavily silenced upon chronic antigenic stimulation in a TOX-dependent manner which allows initiation of the exhaustion lineage. Increasing STAT5 activity abrogates establishment of the exhaustion lineage leading to the development of effector-like CD8s that acquire a unique transcriptional identity, distinct from exhausted cells, persist throughout chronicity and demonstrate higher protective capacity. Using temporal loss and gain of function approaches, we show that STAT5 triggers loss of progenitor identity by exhausted CD8s (Tex) and subsequent differentiation into the recently identified effector-like intermediate Tex subset. Temporal increase in STAT5 activity also robustly synergizes with PD-L1 blockade by further fostering intermediate Tex cells accumulation. Together, we show that modulating STAT5 activity may counteract the exhaustion process and favor instigation of effector-like characteristic in Tex cells suitable for optimal therapeutic efficacy. This work is supported by the Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI). JC-Beltra is a PICI scholar awardee.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».