A novel SLP-76 signaling pathway T-cells that controls cancer immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The receptors and signaling pathways that regulate T-cell activation are central in the control of immune responses against tumors. In addition to proximal kinases such as p56lck and downstream immune cell adaptors, we have identified a new signaling pathway in T-cells that involves the direct regulation of the nuclear pore complex (NPC) by the binding of immune adaptor SLP-76 to SUMO-RanGAP1 of the NPC (Mol Cell 2015 59(5):840–9). This interaction represents a second checkpoint for NFATc1 nuclear entry and accounts for some 40–50% of transcription factor entry into the nucleus. RanGAP1 binds to a motif in SLP-76 involving the lysine at residue 56 where its mutation ablates complex formation. In this new study, we report the generation of K56E SLP-76 knock-in (KI) mice which are markedly impaired in the control of tumor growth. This loss of control was accompanied by a marked reduction in the presence CD8+ effector TILs and in the production of interferon-g1 and CD8 cytolytic effector molecules, perforin and granzyme B (GZMB). Further, K56E T-cells showed an impairment in metabolism. Seahorse analysis showed a >70% decrease in glycolysis in response to TCR ligation due to this single mutation in a single adaptor protein. Moreover, K56E T-cells showed a decrease in the expression of Glut1 and in c-Myc translocation into the nucleus of T-cells. By contrast, the expression of other mediators such as PPARα and CPT-1A in fatty acid oxidation were unaffected. Our findings identify a novel SLP-76-RanGAP1 signaling pathway in T-cells that controls transcription factor entry into the nucleus and which modulates immunity against tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».