Regulatory dissection of the severe COVID-19 risk locus introgressed by Neanderthals
Notice bibliographique
Résumé
Individuals infected with the SARS-CoV-2 virus present with a wide variety of symptoms ranging from asymptomatic to severe and even lethal outcomes. Past research has revealed a genetic haplotype on chromosome 3 that entered the human population via introgression from Neanderthals as the strongest genetic risk factor for the severe response to COVID-19. However, the specific variants along this introgressed haplotype that contribute to this risk and the biological mechanisms that are involved remain unclear. Here, we assess the variants present on the risk haplotype for their likelihood of driving the genetic predisposition to severe COVID-19 outcomes. We do this by first exploring their impact on the regulation of genes involved in COVID-19 infection using a variety of population genetics and functional genomics tools. We then perform a locus-specific massively parallel reporter assay to individually assess the regulatory potential of each allele on the haplotype in a multipotent immune-related cell line. We ultimately reduce the set of over 600 linked genetic variants to identify four introgressed alleles that are strong functional candidates for driving the association between this locus and severe COVID-19. Using reporter assays in the presence/absence of SARS-CoV-2 , we find evidence that these variants respond to viral infection. These variants likely drive the locus’ impact on severity by modulating the regulation of two critical chemokine receptor genes: CCR1 and CCR5 . These alleles are ideal targets for future functional investigations into the interaction between host genomics and COVID-19 outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».