<i>In Vivo</i> Screening Unveils Pervasive RNA-Binding Protein Dependencies in Leukemic Stem Cells and Identifies ELAVL1 as a Therapeutic Target
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Acute myeloid leukemia (AML) is fueled by leukemic stem cells (LSC) whose determinants are challenging to discern from hematopoietic stem cells (HSC) or uncover by approaches focused on general cell properties. We have identified a set of RNA-binding proteins (RBP) selectively enriched in human AML LSCs. Using an in vivo two-step CRISPR-Cas9 screen to assay stem cell functionality, we found 32 RBPs essential for LSCs in MLL-AF9;NrasG12D AML. Loss-of-function approaches targeting key hit RBP ELAVL1 compromised LSC-driven in vivo leukemic reconstitution, and selectively depleted primitive malignant versus healthy cells. Integrative multiomics revealed differentiation, splicing, and mitochondrial metabolism as key features defining the leukemic ELAVL1-mRNA interactome with mitochondrial import protein, TOMM34, being a direct ELAVL1-stabilized target whose repression impairs AML propagation. Altogether, using a stem cell-adapted in vivo CRISPR screen, this work demonstrates pervasive reliance on RBPs as regulators of LSCs and highlights their potential as therapeutic targets in AML. SIGNIFICANCE: LSC-targeted therapies remain a significant unmet need in AML. We developed a stem-cell-adapted in vivo CRISPR screen to identify key LSC drivers. We uncover widespread RNA-binding protein dependencies in LSCs, including ELAVL1, which we identify as a novel therapeutic vulnerability through its regulation of mitochondrial metabolism. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 171.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle