Pathogenic human variant that dislocates GATA2 zinc fingers disrupts hematopoietic gene expression and signaling networks
Notice bibliographique
Résumé
Although certain human genetic variants are conspicuously loss of function, decoding the impact of many variants is challenging. Previously, we described a patient with leukemia predisposition syndrome (GATA2 deficiency) with a germline GATA2 variant that inserts 9 amino acids between the 2 zinc fingers (9aa-Ins). Here, we conducted mechanistic analyses using genomic technologies and a genetic rescue system with Gata2 enhancer-mutant hematopoietic progenitor cells to compare how GATA2 and 9aa-Ins function genome-wide. Despite nuclear localization, 9aa-Ins was severely defective in occupying and remodeling chromatin and regulating transcription. Variation of the inter-zinc finger spacer length revealed that insertions were more deleterious to activation than repression. GATA2 deficiency generated a lineage-diverting gene expression program and a hematopoiesis-disrupting signaling network in progenitors with reduced granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and elevated IL-6 signaling. As insufficient GM-CSF signaling caused pulmonary alveolar proteinosis and excessive IL-6 signaling promoted bone marrow failure and GATA2 deficiency patient phenotypes, these results provide insight into mechanisms underlying GATA2-linked pathologies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».