Requirement for ER-mitochondria Ca2+ transfer, ROS production and mPTP formation in L-asparaginase-induced apoptosis of acute lymphoblastic leukemia cells
Notice bibliographique
Résumé
Acute lymphoblastic leukemia (aLL) is a malignant cancer in the blood and bone marrow characterized by rapid expansion of lymphoblasts. It is a common pediatric cancer and the principal basis of cancer death in children. Previously, we reported that L-asparaginase, a key component of acute lymphoblastic leukemia chemotherapy, causes IP3R-mediated ER Ca 2+ release, which contributes to a fatal rise in [Ca 2+ ] cyt , eliciting aLL cell apoptosis via upregulation of the Ca 2+ -regulated caspase pathway (Blood, 133, 2222–2232). However, the cellular events leading to the rise in [Ca 2+ ] cyt following L-asparaginase-induced ER Ca 2+ release remain obscure. Here, we show that in acute lymphoblastic leukemia cells, L-asparaginase causes mitochondrial permeability transition pore (mPTP) formation that is dependent on IP3R-mediated ER Ca 2+ release. This is substantiated by the lack of L-asparaginase-induced ER Ca 2+ release and loss of mitochondrial permeability transition pore formation in cells depleted of HAP1, a key component of the functional IP3R/HAP1/Htt ER Ca 2+ channel. L-asparaginase induces ER Ca 2+ transfer into mitochondria, which evokes an increase in reactive oxygen species (ROS) level. L-asparaginase-induced rise in mitochondrial Ca 2+ and reactive oxygen species production cause mitochondrial permeability transition pore formation that then leads to an increase in [Ca 2+ ] cyt . Such rise in [Ca 2+ ] cyt is inhibited by Ruthenium red (RuR), an inhibitor of the mitochondrial calcium uniporter (MCU) that is required for mitochondrial Ca 2+ uptake, and cyclosporine A (CsA), an mitochondrial permeability transition pore inhibitor. Blocking ER-mitochondria Ca 2+ transfer, mitochondrial ROS production, and/or mitochondrial permeability transition pore formation inhibit L-asparaginase-induced apoptosis. Taken together, these findings fill in the gaps in our understanding of the Ca 2+ -mediated mechanisms behind L-asparaginase-induced apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cells.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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