Obesity promotes breast epithelium DNA damage in women carrying a germline mutation in <i>BRCA1 or BRCA2</i>
Notice bibliographique
Résumé
Obesity, defined as a body mass index (BMI) ≥ 30, is an established risk factor for breast cancer among women in the general population after menopause. Whether elevated BMI is a risk factor for women with a germline mutation in BRCA1 or BRCA2 is less clear because of inconsistent findings from epidemiological studies and a lack of mechanistic studies in this population. Here, we show that DNA damage in normal breast epithelia of women carrying a BRCA mutation is positively correlated with BMI and with biomarkers of metabolic dysfunction. In addition, RNA sequencing showed obesity-associated alterations to the breast adipose microenvironment of BRCA mutation carriers, including activation of estrogen biosynthesis, which affected neighboring breast epithelial cells. In breast tissue explants cultured from women carrying a BRCA mutation, we found that blockade of estrogen biosynthesis or estrogen receptor activity decreased DNA damage. Additional obesity-associated factors, including leptin and insulin, increased DNA damage in human BRCA heterozygous epithelial cells, and inhibiting the signaling of these factors with a leptin-neutralizing antibody or PI3K inhibitor, respectively, decreased DNA damage. Furthermore, we show that increased adiposity was associated with mammary gland DNA damage and increased penetrance of mammary tumors in Brca1 +/− mice. Overall, our results provide mechanistic evidence in support of a link between elevated BMI and breast cancer development in BRCA mutation carriers. This suggests that maintaining a lower body weight or pharmacologically targeting estrogen or metabolic dysfunction may reduce the risk of breast cancer in this population.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».