Direct interaction between mortalin and <scp>HIF</scp> ‐1α at the mitochondria inhibits apoptosis by blocking recruitment of Bax
Notice bibliographique
Résumé
Hypoxia-inducible factor-1, a heterodimer of alpha (HIF-1α) and beta (HIF-1β or ARNT) subunits, is a major regulator of the transcriptional response to hypoxia. However, HIF-1α, the oxygen-regulated subunit, also exerts nontranscriptional functions through interaction with proteins other than ARNT. We have previously shown that the subcellular localization and protein interactions of HIF-1α are controlled by ERK-mediated phosphorylation at Ser641/643. When HIF-1α is modified at these sites, it is nuclear, binds to ARNT, interacts with nucleophosmin 1 (NPM1) and activates transcription of hypoxia-target genes. On the contrary, unmodified HIF-1α is bound by chromosomal region maintenance 1 (CRM1), exits the nucleus and, via its association with mortalin, is targeted to the mitochondria to form an antiapoptotic complex. To further characterize the latter function, recombinant fragments of HIF-1α and mortalin were used for in vitro binding assays and immunoprecipitation experiments to map the respective binding sites and show that their interaction is direct and functional. We could also show that embelin, a natural product and known inhibitor of the mortalin-p53 interaction, also disrupts the mortalin-HIF-1α association and, furthermore, removes unmodified HIF-1α from mitochondria. Mitochondrial dissociation of HIF-1α, either by embelin or overexpression of a HIF-1α peptide harbouring the mortalin binding site, under stress conditions leads to mitochondrial localization of the pro-apoptotic protein B-cell lymphoma 2-associated X protein (Bax) and induction of apoptosis. We suggest that when ERK activity is low under hypoxia, binding of HIF-1α to mortalin inhibits mitochondrial recruitment of Bax and protects cells from apoptotic cell death.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».