Supplementation with α-ketoglutarate improved the efficacy of anti-PD1 melanoma treatment through epigenetic modulation of PD-L1
Notice bibliographique
Résumé
Patients with advanced melanoma have shown an improved outlook after anti-PD1 therapy, but the low response rate restricts clinical benefit; therefore, enhancing anti-PD1 therapeutic efficacy remains a major challenge. Here, our findings showed a significantly increased abundance of α-KG in healthy controls, anti-PD1-sensitive melanoma-bearing mice, and anti-PD1-sensitive melanoma patients; moreover, supplementation with α-KG enhanced the efficacy of anti-PD1 immunotherapy and increased PD-L1 expression in melanoma tumors via STAT1/3. We also found that supplementation with α-KG significantly increased the activity of the methylcytosine dioxygenases TET2/3, which led to an increased 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC) level in the PD-L1 promoter. As a consequence, STAT1/3 binding to the PD-L1 promoter was stabilized to upregulate PD-L1 expression. Importantly, single-cell sequencing of preclinical samples and analysis of clinical data revealed that TET2/3-STAT1/3-CD274 signaling was associated with sensitivity to anti-PD1 treatment in melanoma. Taken together, our results provide novel insight into α-KG's function in anti-PD1 treatment of melanoma and suggest supplementation with α-KG as a novel promising strategy to improve the efficacy of anti-PD1 therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».