Abstract P6-12-05: The role of endothelial-specific AXL and its associated signaling pathways in the tumor microenvironment
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Most breast cancer deaths result from the development of metastases. The complex tumor microenvironment provides signals that can instruct both breast cancer cells to invade and tumor blood vessels to be leaky, hence supporting metastasis. We identified the receptor tyrosine kinase (RTK) AXL to be essential for metastasis. Genetic ablation of Axl in mouse models of HER2+ breast cancer, either globally or specifically in mammary epithelial cells, blunts metastasis but not primary tumor growth. We found that Axl expressed in tumor cells contributes to the remodeling of the tumor microenvironment, including immune cell recruitment and abnormal blood vessels. Hence, AXL in epithelial cells promotes cell invasion and shapes a pro-metastatic microenvironment that would be poorly responding to treatments such as immunotherapy. While AXL is known to be expressed on endothelial cells, its endothelial function has yet to be clearly defined. This project aims to address the hypothesis that AXL expressed on endothelial cells promotes processes that lead to abnormal blood vessel formation to promote metastasis. To address this hypothesis, we first studied the specific intracellular interactions between two RTKs, AXL and the known pro-angiogenic receptor VEGFR. Our preliminary analyses indicates that GAS6 can not only induce the phosphorylation of the permeability marker eNOS on its own but can also potentiate the VEGF’s response. The index of linearity of the endothelial tight junctions upon GAS6 stimulation show increased permeability of the endothelial cells. To further characterize the signaling pathways controlled by these receptors, we plan to perform a phosphoproteomics screen. We will focus on studying the AXL+VEGFR phosphoproteome and define the signaling pathways that impact vascular permeability. The most interesting candidate(s) will be studied in the context of mouse tumor models. In parallel, we are generating a conditional deletion of Axl in endothelial cells by crossing Axlfx/fx mice with Pdgfb:iCreER animals. With this, we will study the specific endothelial effects of Axl in vivo, specifically with vessel permeability and retinal angiogenesis assays. Multiple anti-angiogenic therapies for cancer failed in the clinic highlighting the need for new strategies to target endothelial cells in cancer. This project will provide essential information on the role of endothelial specific AXL, in the context of the HER2 breast cancer, and of its downstream effectors. With more specific targets, anti-angiogenic therapies could decrease their off-target effects and increase their efficacy in the clinic. This project has the potential to uncover therapeutic targets that could reduce the metastatic burden in breast cancer patients, and therefore better the prognostic for the HER2 cancer subtype. Citation Format: Andréane Lalonde, Jean-François Côté. The role of endothelial-specific AXL and its associated signaling pathways in the tumor microenvironment [abstract]. In: Proceedings of the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2022 Dec 6-10; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(5 Suppl):Abstract nr P6-12-05.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».