A26 BMP-SIGNALING IMPAIRED TELOCYTES CREATE A DISRUPTED NICHE GRADIENT FOSTERING COLITIS-ASSOCIATED CANCER
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The colonic stem cell niche is established by a gradient of WNT, R-spondin, BMP factors and their antagonists along the colonic epithelial vertical axis. Telocytes (TCFoxL1+) are mesenchymal cell forming a 3D hub underneath the epithelium, identified as an important source of niche factors. Specifically, they express non-canonical (nc) WNT factors and are the richest source of BMPs. Disruption of the BMPs gradient has been shown to be related to the development of several gastrointestinal diseases like Inflammatory Bowel Diseases (IBD). Such chronic inflammation drives the onset of Colitis-Associated Cancer (CAC) in about 60% of IBD patients. We previously showed that following a chronic inflammatory stress, 50% of the KO mouse for the BMP receptor 1a in colon telocytes (Bmpr1a△FoxL1+) presented malignant epithelial transformations. These cancer-like regions showed an aberrant epithelial b-catenin localization and an enlargement of the double positive α-SMA+/Vimentin+ mesenchymal population. Purpose: Loss of BMP signaling in TCFoxL1+ affects the mesenchymal-epithelial crosstalk and makes the colonic epithelium vulnerable to injuries, promoting/perpetuating inflammation fostering CAC onset. Method Following a DSS-based chronic inflammatory challenge in mutant and control mice, TCFoxL1+ ultrastructure was analyzed using transmission electron microscopy. Expression levels of members of the WNT-BMP axis (BMPs, WNTs and associated antagonists) were evaluated by qPCR in tumor-like areas and adjacent tissue. YAP cellular localization was evaluated by immunofluorescence in colon after chronic DSS challenge in Bmpr1a△FoxL1+ mice and controls. To differentiate cancer-associated fibroblasts (CAFs) subtypes, myCAF (myofibroblastic) and iCAF (inflammatory), in tumor-like region and adjacent tissue, we used co-staining against gp38, ICAM, Tagln and αSMA. Result(s) Following a chronic DSS-challenge, electron microscopy analysis demonstrated that TCFoxL1+ in the control mice exhibited a shortening and erosion in their telopodes (Tp). TCFoxL1+ in Bmpr1a△FoxL1+ mice tumor-like regions presented an expanded endoplasmic reticulum with fragmented and dilated Tp. A significant increase in BMP 4, 5 and 7 and in Wnt5 (nc) was detected in Bmpr1a△FoxL1+ mice compared to controls. Confocal analysis revealed a strong nuclear accumulation of YAP in cancer-like regions in mutant mice compared to controls. Finally, tumour-like regions presented an heterogeneous distribution of iCAF and myCAF compared to controls. Conclusion(s) These results exposed that the disruption of TCFoxL1+ associated BMP signaling disturbs the WNT-BMP gradient essential for the optimal maintenance of the SC niche and thus impacting epithelial regeneration when under stress. Thus, defective TCFoxL1+ assume a key role in the poor regeneration process of the epithelium which in the end promotes the development and progression of CAC. Please acknowledge all funding agencies by checking the applicable boxes below CIHR Disclosure of Interest None Declared
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».