Major cell-types in multiomic single-nucleus datasets impact statistical modeling of links between regulatory sequences and target genes
Notice bibliographique
Résumé
Epigenomic profiling, including ATACseq, is one of the main tools used to define enhancers. Because enhancers are overwhelmingly cell-type specific, inference of their activity is greatly limited in complex tissues. Multiomic assays that probe in the same nucleus both the open chromatin landscape and gene expression levels enable the study of correlations (links) between these two modalities. Current best practices to infer the regulatory effect of candidate cis-regulatory elements (cCREs) in multiomic data involve removing biases associated with GC content by generating null distributions of matched ATACseq peaks drawn from different chromosomes. This strategy has been broadly adopted by popular single-nucleus multiomic workflows such as Signac. Here, we uncovered limitations and confounders of this approach. We found a strong loss of power to detect a regulatory effect for cCREs with high read counts in the dominant cell-type. We showed that this is largely due to cell-type-specific trans-ATACseq peak correlations creating bimodal null distributions. We tested alternative models and concluded that physical distance and/or the raw Pearson correlation coefficients are the best predictors for peak-gene links when compared to predictions from Epimap (e.g. CD14 area under the curve [AUC] = 0.51 with the method implemented in Signac vs. 0.71 with the Pearson correlation coefficients) or validation by CRISPR perturbations (AUC = 0.63 vs. 0.73).
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,010 | 0,021 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».