Methylation of histone H3 lysine 4 is required for maintenance of beta cell function in adult mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aims/hypothesis Beta cells control glucose homeostasis via regulated production and secretion of insulin. This function arises from a highly specialised gene expression programme that is established during development and then sustained, with limited flexibility, in terminally differentiated cells. Dysregulation of this programme is seen in type 2 diabetes but mechanisms that preserve gene expression or underlie its dysregulation in mature cells are not well resolved. This study investigated whether methylation of histone H3 lysine 4 (H3K4), a marker of gene promoters with unresolved functional importance, is necessary for the maintenance of mature beta cell function. Methods Beta cell function, gene expression and chromatin modifications were analysed in conditional Dpy30 knockout mice, in which H3K4 methyltransferase activity is impaired, and in a mouse model of diabetes. Results H3K4 methylation maintains expression of genes that are important for insulin biosynthesis and glucose responsiveness. Deficient methylation of H3K4 leads to a less active and more repressed epigenome profile that locally correlates with gene expression deficits but does not globally reduce gene expression. Instead, developmentally regulated genes and genes in weakly active or suppressed states particularly rely on H3K4 methylation. We further show that H3K4 trimethylation (H3K4me3) is reorganised in islets from the Lepr db/db mouse model of diabetes in favour of weakly active and disallowed genes at the expense of terminal beta cell markers with broad H3K4me3 peaks. Conclusions/interpretation Sustained methylation of H3K4 is critical for the maintenance of beta cell function. Redistribution of H3K4me3 is linked to gene expression changes that are implicated in diabetes pathology. Graphical abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».