Behavioral and Transcriptomic Changes Following Brain-Specific Loss of Noradrenergic Transmission
Notice bibliographique
Résumé
Noradrenaline (NE) plays an integral role in shaping behavioral outcomes including anxiety/depression, fear, learning and memory, attention and shifting behavior, sleep-wake state, pain, and addiction. However, it is unclear whether dysregulation of NE release is a cause or a consequence of maladaptive orientations of these behaviors, many of which associated with psychiatric disorders. To address this question, we used a unique genetic model in which the brain-specific vesicular monoamine transporter-2 (VMAT2) gene expression was removed in NE-positive neurons disabling NE release in the entire brain. We engineered VMAT2 gene splicing and NE depletion by crossing floxed VMAT2 mice with mice expressing the Cre-recombinase under the dopamine β-hydroxylase (DBH) gene promotor. In this study, we performed a comprehensive behavioral and transcriptomic characterization of the VMAT2DBHcre KO mice to evaluate the role of central NE in behavioral modulations. We demonstrated that NE depletion induces anxiolytic and antidepressant-like effects, improves contextual fear memory, alters shifting behavior, decreases the locomotor response to amphetamine, and induces deeper sleep during the non-rapid eye movement (NREM) phase. In contrast, NE depletion did not affect spatial learning and memory, working memory, response to cocaine, and the architecture of the sleep-wake cycle. Finally, we used this model to identify genes that could be up- or down-regulated in the absence of NE release. We found an up-regulation of the synaptic vesicle glycoprotein 2c (SV2c) gene expression in several brain regions, including the locus coeruleus (LC), and were able to validate this up-regulation as a marker of vulnerability to chronic social defeat. The NE system is a complex and challenging system involved in many behavioral orientations given it brain wide distribution. In our study, we unraveled specific role of NE neurotransmission in multiple behavior and link it to molecular underpinning, opening future direction to understand NE role in health and disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».