FPR2 Shapes an Immune-Excluded Pancreatic Tumor Microenvironment and Drives T-cell Exhaustion in a Sex-Dependent Manner
Notice bibliographique
Résumé
Sex-driven immune differences can affect tumor progression and the landscape of the tumor microenvironment. Deeper understanding of these differences in males and females can inform patient selection to improve sex-optimized immunotherapy treatments. In this study, single-cell RNA sequencing and protein analyses uncovered a subpopulation of myeloid cells in pancreatic lesions associated with an immune-excluded tumor phenotype and effector T-cell exhaustion exclusively in females. This myeloid subpopulation was positively correlated with poor survival and genetic signatures of M2-like macrophages and T-cell exhaustion in females. The G-protein coupled receptor formyl peptide receptor 2 (FPR2) mediated these immunosuppressive effects. In vitro, treatment of myeloid cells with a specific FPR2 antagonist prevented exhaustion and enhanced cytotoxicity of effector cells. Proteomic analysis revealed high expression of immunosuppressive secretory proteins PGE2 and galectin-9, enriched integrin pathway, and reduced proinflammatory signals like TNFα and IFNγ in female M2-like macrophages upon FPR2 agonist treatment. In addition, myeloid cells treated with FPR2 agonists induced TIM3 and PD-1 expression only in female T cells. Treatment with anti-TIM3 antibodies reversed T-cell exhaustion and stimulated their ability to infiltrate and kill pancreatic spheroids. In vivo, progression of syngeneic pancreatic tumors was significantly suppressed in FPR2 knockout (KO) female mice compared with wild-type (WT) female mice and to WT and FPR2 KO male mice. In female mice, inoculation of tumors with FPR2 KO macrophages significantly reduced tumor growth compared with WT macrophages. Overall, this study identified an immunosuppressive function of FPR2 in females, highlighting a potential sex-specific precision immunotherapy strategy. SIGNIFICANCE: FPR2 is a sex-dependent mediator of macrophage function in pancreatic cancer and can be targeted to reprogram macrophages and stimulate antitumor immunity in females.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».