Prospective ctDNA genotyping for treatment selection in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): The Canadian Cancer Trials Group phase II PC-BETS umbrella study.
Notice bibliographique
Résumé
218 Background: Precision oncology trials in mCRPC rely on genomic profiling of tumor tissue but testing failure rates are 30-40%. Incorporating liquid biopsy screening into trial designs may address limitations of tissue-only genotyping. We report findings from the first 500 plasma samples screened on Prostate Cancer Biomarker Enrichment and Treatment Selection (PC-BETS), a phase II multicenter, eight-arm Canadian umbrella trial (NCT03385655) using circulating tumor DNA (ctDNA) to match mCRPC patients to biomarker (BM)-informed targeted therapies. Methods: mCRPC patients previously treated with novel androgen receptor inhibitor therapy were eligible after PSA and/or radiological progression. Plasma cell-free DNA and matched leukocyte DNA underwent deep targeted sequencing with an exon-limited panel (Feb 2017-Sep 2020), or an expanded panel integrating select introns and a genome-wide copy number grid (July 2020-present). A molecular tumor board (MTB) assigned patients to treatment arms based on prespecified BM criteria (BM+), or by randomization if BM negative (BM-). The primary endpoint was clinical benefit rate (PSA50 response; RECIST CR/PR; or SD ≥12 weeks). We report tumor content (ctDNA%), genomic alterations, and BM status for the whole cohort. Results: As of Nov 2021, 503 samples were screened from 444 patients, with 496 passing quality control. 345 samples (70%) had ctDNA ≥1% (ctDNA+), of which the median ctDNA fraction was 20% (IQR 6-44%). 72% of ctDNA+ samples were BM+ (52% of all screened samples). Driver alterations influencing BM status included AR (76%; 59% gain, 24% mutation), PI3K pathway (37%; PTEN 30%, PIK3CA 6%, AKT 3%), and DNA repair defects (26%: mismatch repair 5%, BRCA2 7%, ATM 6%, CDK12 7%, other 6%). The expanded panel detected additional intronic structural variants in baseline ctDNA+ samples ( PTEN 1% vs 25%; BRCA2 0.6% vs 5%; AR 16% vs 37%), and identified whole genome doubling and segmental deletion events. To date, 167 patients have been enrolled to a substudy (83 BM+, 84 BM-). Median time from blood draw to MTB decision improved over time (first vs second half of screening period: 28 vs 17d) with implementation of optimized lab workflows, standardized genomic reports, and hierarchical genomic eligibility assessment. As of Sep 2022, 485 patients have been screened (updated results will be presented). Conclusions: Prospective centralized screening of ctDNA is feasible for guiding precision oncology initiatives. Improvements to assay design, robust availability of targeted therapies and an adaptive approach to biomarker assessment allowed high detection of actionable tumor alterations. Our framework can be used in future trials to stratify patients according to genomic alteration status. Study accrual to PC-BETS is ongoing, with a screening target of 600 patients. Clinical trial information: NCT02905318, NCT03385655 .
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».