Mechanistic convergence of depression and suicidality on astrocyte fatty acid metabolism
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Genome-wide association studies (GWAS) show conceptual promise to identify novel mechanisms of major depressive disorder (MDD), but have not yet achieved this potential. One explanation is that MDD risk acts through complex expression networks, and GWAS-identified genes represent important components of these networks but in isolation are insufficient for their functional annotation. In this study, we aimed to identify and characterize the expression networks through which GWAS-identified MDD risk genes operate. We generated and characterized seeded co-expression networks of 252 MDD risk genes over 11 brain regions. We used principal component regression and Mendelian randomization to identify a relation between the networks of two such genes ( FADS1 and ZKSCAN8 ) and suicidal ideation. These networks were primarily expressed in astrocytes, enriched for functions related to fatty acid metabolism, and could define MDD-altered astrocyte states. We then identified FGFR3 to EPHA4 signaling as a putative downstream effector of these astrocyte states on synaptic function. Finally through transcriptomic and genetic analyses, we identify PPARA as a putative therapeutic target of these mechanisms in MDD. Our study defines a tractable pathway to translate genetic findings into therapeutically actionable mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».