Novel Pharmacokinetics Profiler (PhaKinPro): Model Development, Validation, and Implementation as a Web-Tool for Triaging Compounds with Undesired PK Profiles
Notice bibliographique
Résumé
Computational models that predict PK properties, such as those related to drug absorption, metabolism, distribution, and excretion, are critical to flagging drug candidates with poor PK profiles that emerge as hits in high-throughput screening campaigns. To support the development of reliable computational models to predict key PK properties, we collected, curated, and integrated a database of compounds tested in 13 major PK endpoints containing over 10,000 unique molecules. We built classification quantitative structure-activity relationship (QSAR) models for all but one endpoint (Cmax) following best practices of model development and validation. Those with acceptable external accuracy (CCR ≥ 0.60 and SE, PPV, SP, and NPV ≥ 0.50) include hepatic stability at 15, 30, and 60 minutes, hepatic half-life at the subcellular and tissue levels, renal clearance, blood brain barrier permeability, CNS activity, Caco-2 permeability, plasma protein binding, plasma half-life, microsomal intrinsic clearance, and oral bioavailability. As a case study to illustrate model utility, we employed all developed models to predict the PK properties of all compounds in DrugBank. We also predicted PK properties of molecules hitting popular drug targets among several organs SLC6A4 (brain), ADRB2 (heart and lungs), HMGCR (liver), and CaSR (kidneys) only. These analyses revealed that nearly all experimental, investigational, and withdrawn compounds included in DrugBank are hepatically stable at 60 minutes and under, exhibit CNS activity, and permeate the Caco-2 cell line (a measure of intestinal absorption). Furthermore, our results indicate that compounds targeting different organs have distinct predicted PK profiles. This observation suggests that desired PK properties depend on compound’s indication. All models described in this paper have been integrated and made publicly available via the novel predictor of pharmacokinetic properties (PhaKinPro) web portal that can be accessed at https://phakinpro.mml.unc.edu/.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».