Multimodal Approach to Characterize Missense Mutation Identified in h-BRCA2
Notice bibliographique
Résumé
Correspondence to: avarma@actrec.gov.in Background: BRCA2 protein plays an essential role in homologous recombination. Germ-line mutations in BRCA2 confer an increased risk of breast cancer. Many missense mutations have been identified in BRCA2; however, most of them are classified as variants of “Uncertain Significance” due to a lack of structural, functional, and clinical studies. Materials and Methods: Here, multidisciplinary in silico, in vitro and biophysical approaches have been explored to characterize an unclassified missense mutation, BRCA2 Arg2502Cys, identified from a case-control study. Wild-type and mutant proteins were overexpressed and purified using bacterial expression system. Comparative secondary and tertiary studies were performed using circular dichroism and fluorescence spectroscopy. Results: Circular-dichroism and Fluorescence spectroscopy showed that the Arg2502Cys mutation in hBRCA2 (residues 2350-2545) decreases the α-helical/β-sheet propensity of the wild-type protein and perturb the tertiary structure conformation. In molecular dynamics simulation studies, the mutation perturbs the structural integrity and conformational dynamics by altering the intramolecular H-bonds, overall compactness and stability of the hydrophobic core. Principal component analysis indicated that Arg2502Cys mutant exhibits comparatively large conformational transitions and periodic fluctuation conformers throughout the 250ns trajectories. Conclusion: Therefore, to our conclusion, BRCA2 Arg2502Cys mutation perturbed the structural integrity and conformational dynamics of BRCA2 which in turn may affect the function of the protein and could result in cancer predisposition. Publication History Article published online: 22 August 2022 © 2022. Indian Society of Medical and Paediatric Oncology. This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commercial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) Thieme Medical and Scientific Publishers Pvt. Ltd. A-12, 2nd Floor, Sector 2, Noida-201301 UP, India
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».