Tamoxifen reduces mitochondrial respiration, oncogenic signaling and mutant allele burden in a myeloproliferative neoplasm subset
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Current therapies for myeloproliferative neoplasms (MPN) improve symptoms but have limited effect on tumor size. In preclinical studies, tamoxifen restored normal apoptosis in mutated hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). TAMARIN is a Phase-II, multicenter, single-arm clinical trial assessing tamoxifen’s safety and activity in patients with stable MPNs, no prior thrombotic events and mutated JAK2V617F, CALRins5 or CALRdel52 peripheral blood allele burden ≥20%. The primary outcome (≥50% allele burden reduction at 24 weeks) was met by 3/38 patients; 5/38 additional patients showed ≥25% reductions. Tamoxifen was well tolerated. Baseline analysis of HSPC transcriptome segregated responders and non-responders, suggesting a predictive signature. In responder HSPCs, longitudinal analysis showed high baseline expression of JAK-STAT signaling and oxidative phosphorylation genes, which were downregulated by tamoxifen. In JAK2V617F+ cells, 4-hydroxytamoxifen inhibited mitochondrial complex-I, activating proapoptotic integrated stress response (ISR) and decreasing pathogenic JAK2 signaling. Therefore, tamoxifen inhibits mitochondrial respiration, modulates ISR and suppresses pathogenic JAK-STAT signaling in a subset of prospectively identifiable MPN patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».