Data from ERK Mutations and Amplification Confer Resistance to ERK-Inhibitor Therapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: MAPK pathway inhibitors targeting BRAF and MEK have shown clinical efficacy in patients with RAF- and/or RAS-mutated tumors. However, acquired resistance to these agents has been an impediment to improved long-term survival in the clinic. In such cases, targeting ERK downstream of BRAF/MEK has been proposed as a potential strategy for overcoming acquired resistance. Preclinical studies suggest that ERK inhibitors are effective at inhibiting BRAF/RAS-mutated tumor growth and overcome BRAF or/and MEK inhibitor resistance. However, as observed with other MAPK pathway inhibitors, treatment with ERK inhibitors is likely to cause resistance in the clinic. Here, we aimed to model the mechanism of resistance to ERK inhibitors. Experimental Design: We tested five structurally different ATP-competitive ERK inhibitors representing three different scaffolds on BRAF/RAS-mutant cancer cell lines of different tissue types to generate resistant lines. We have used in vitro modeling, structural biology, and genomic analysis to understand the development of resistance to ERK inhibitors and the mechanisms leading to it. Results: We have identified mutations in ERK1/2, amplification and overexpression of ERK2, and overexpression of EGFR/ERBB2 as mechanisms of acquired resistance. Structural analysis of ERK showed that specific compounds that induced on-target ERK mutations were impaired in their ability to bind mutant ERK. We show that in addition to MEK inhibitors, ERBB receptor and PI3K/mTOR pathway inhibitors are effective in overcoming ERK-inhibitor resistance. Conclusions: These findings suggest that combination therapy with MEK or ERBB receptor or PI3K/mTOR and ERK inhibitors may be an effective strategy for managing the emergence of resistance in the clinic. Clin Cancer Res; 24(16); 4044–55. ©2018 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».