PRMT1 is a critical dependency in clear cell renal cell carcinoma through its role in post-transcriptional regulation of DNA damage response genes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Biallelic inactivation of the Von Hippel-Lindau ( VHL ) tumor suppressor gene occurs in almost all cases of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) and leads to disrupted oxygen sensing and the upregulation of hypoxia-related genetic programs. Although the loss of VHL appears to be a necessary oncogenic driver event in the majority of ccRCC instances, it is not always a sufficient one. Large genomics studies have revealed that co-deletions of VHL with genes involved in chromatin regulation are common and important co-drivers of tumorigenesis. Several conserved evolutionary subtypes have been described clinically and the majority implicate disruptions in epigenetic regulators. It is now clear that impairments in cellular epigenetic mechanisms are important co-drivers of disease and signal a potential vulnerability in the epigenetic network of ccRCC cells relative to their normal counterparts. Using a clinically relevant panel of ccRCC models, we herein sought to exploit this potential vulnerability by screening a library of small molecule inhibitors that target a spectrum of epigenetic regulators. We identified MS023, an inhibitor of type I protein arginine methyltransferases (PRMTs) as an agent with antitumor activity. Using orthogonal genetic technologies, we further validated PRMT1 as the specific critical dependency for cancer growth. Mechanistically, our transcriptomic and functional analyses suggest that MS023 treatment results in substantial impairments to cell cycle and DNA damage repair (DDR) pathways, while spawning an accumulation of DNA damage over time. Our PRMT1 specific proteomics analysis revealed an interactome rich in RNA binding proteins including the specific regulator of DDR mRNA metabolism: the BCLAF1/THRAP3 complex. Further investigation suggests that MS023 treatment may result in impairments to DDR specific mRNA activities including nucleocytoplasmic transport and RNA splicing. Together, our data supports PRMT1 as a compelling target in ccRCC and informs a potential mechanism-based strategy for translational development.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».