Abstract 2474: Uncovering a new therapeutic vulnerability for preventing brain metastases
Notice bibliographique
Résumé
Abstract INTRO: Patients with brain metastases (BM) face a 90% mortality rate within one year of their diagnosis and they lack targeted therapeutic options, particularly preventative or interceptional ones. METHODS: The Singh lab has generated a large in-house biobank of patient-derived BM cell lines that are established from patient-derived BM from primary lung and breast cancers and melanoma. We use these BM cell lines to generate murine orthotopic xenograft models of BM and interrogate the biological processes that lead to BM. These models have successfully recapitulated all the stages of their respective metastatic cascades and allowed characterization of a “premetastatic” population of BM cells that have just seeded the brains of mice before forming mature, clinically detectable tumors. Pre-metastatic cell populations are impossible to detect in human patients but present a therapeutic window wherein metastasizing cells can be targeted and eradicated before establishing clinically detectable and difficult to treat brain tumors. RESULTS: Targeting premetastatic BM cells is a feasible interceptional strategy to block BM, but druggable targets are still very limited. Here, we applied RNA sequencing of premetastatic BM cells to reveal a unique deregulated transcriptomic profile that is specific to premetastatic cells regardless of primary tumor origin. Subsequent Connectivity Map analysis revealed compounds that we biologically characterized in vitro for selective anti-BMIC phenotypes. This effort led us to identify a tool compound that exhibits anti-BM activity in vitro, while remaining ineffective against normal brain cell controls. Follow up preclinical studies showed that treatment with this tool compound reduces the tumor burden of mice compared to placebo, while providing a significant survival advantage. Mass spectrometry-based metabolomics and CRISPR knock-out studies directly validated our tool compound’s target, Target X, as a targetable therapeutic vulnerability in BM, where pharmacological and genetic perturbation of Target X attenuates BM cell proliferation both in vitro and in vivo. We have now begun a large-scale medicinal chemistry campaign to develop a novel, brain penetrant Target X-inhibitor with a drug-like pre-clinical profile validated by our in vivo experimental models. This advanced drug candidate will be ready for later stage preclinical development and subsequent clinical development. CONCLUSION: This potential first-in-class anti-metastatic therapy may provide an alternative interceptional treatment strategy for patients experiencing BM that are otherwise limited to palliation. Our work provides a new model for target discovery and validation to develop more effective preventative therapeutic strategies for patients with metastatic disease. Citation Format: Agata M. Kieliszek, Daniel Mobilio, Blessing I. Bassey-Archibong, Jarrod Johnson, Nikoo Aghaei, William Gwynne, Dillon McKenna, Minomi K. Subapanditha, Chitra Venugopal, Jakob Magolan, Sheila K. Singh. Uncovering a new therapeutic vulnerability for preventing brain metastases [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 2474.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».